דרך הזהב אל המוח

מחסום הדם-מוח נחשב לקו הגבול שדרכו אין מעבר – אך Nanocarry פיתחה פלטפורמה ננו-טכנולוגית שיודעת "לרמות" את הביולוגיה, לחדור את המחסום הקשוח ביותר בגוף האדם ולהוביל תרופות היישר אל עומק רקמת המוח, בדרך העשויה לשנות את פני המאבק במחלות מוח

מחסום הדם-מוח (BBB) הוא קו ההגנה הקריטי ביותר של הגוף – אבל גם אחד האתגרים הקשים של עולם הרפואה. הוא מגן על המוח מפני מזהמים, רעלים וחלקיקים זרים, אך חוסם גם את התרופות שמסוגלות להציל חיים. מחסום הדם-מוח אטום לכל המולקולות הגדולות, כולל נוגדנים, אך גם כ-98% מהתרופות וכלל הנוגדנים – לא מצליחים לעבור אותו. וכך, בזמן שטיפולים מהפכניים משנים את פני הרפואה במערכות אחרות בגוף, המוח נותר מאחור.

משימה בלתי אפשרית – בינתיים

יותר מ-450 מיליון בני אדם ברחבי העולם סובלים ממחלות נוירולוגיות: מאלצהיימר ופרקינסון ועד לגידולים מוחיים, אפילפסיה ומחלות ניווניות. במרבית המקרים, התרופות המתקדמות ביותר שפועלות במערכות אחרות לא יכולות לעזור להם. לא בגלל שהן לא יעילות, אלא מפני שהן לא מצליחות להגיע ליעד.

מחסום הדם-מוח הוא מחסום ביולוגי צפוף שמבוסס על תאי אנדותל (התאים המרפדים את החלק הפנימי של כלי הדם) הדוקים במיוחד, השולטים באופן סלקטיבי על כניסת חומרים ממחזור הדם אל תוך רקמות המוח. רק מולקולות קטנות מאוד, מסיסות שומן או כאלו הנושאות מובילים ייעודיים, מצליחות לחדור את המחסום- וגם זאת באופן מוגבל ביותר .

בשנים האחרונות העולם המדעי-רפואי מחפש פתרונות יצירתיים שונים: נשאים ביולוגיים, פיתוח של מולקולות "מתחפשות", שימוש באולטרסאונד ואף ניסיונות לעקוף את המחסום דרך האף או באמצעות ניתוחים פולשניים, אבל רובם עדיין נמצאים בשלב מוקדם או סובלים ממגבלות קשות של בטיחות ודיוק.

ננו-חלקיקי זהב מהונדסים שיכולים לחדור את המחסום

כאן נכנסת לתמונה Nanocarry – סטארטאפ ישראלי עם טכנולוגיה שאפתנית: ננו-חלקיקי זהב שהונדסו במבנה ייחודי המאפשר לשאת עליהם תרופות מסוגים שונים: נוגדנים, חלבונים או מולקולות קטנות – במספר עותקים רב, ולעבור את מחסום הדם-מוח בצורה מדויקת ובטוחה.

החברה נוסדה ב-2021 על ידי שלוש נשים: פרופ' רחלה פופובצר, אחת החוקרות הבולטות בעולם בתחום ננו-חלקיקי זהב, ד"ר אושרה בצר, שצמחה מההייטק אל עולם הנוירו-הנדסה, וד"ר רויטל מנדיל לוין, בעלת ניסיון עשיר בפיתוח עסקי ובחברות פארמה, שהובילה את הפיתוח העסקי בנוירודרם החל מהנפקת החברה בנאסד"ק ועד לרכישתה על-ידי Mitsubishi Tanabe בעסקה של כ-1.1 מיליארד דולר.

"הרעיון הוא לא רק להגיע אל המוח", מסבירה ד"ר מנדיל לוין, "אלא להגיע בדיוק למקום הנכון, עם התרופה הנכונה, בריכוז הנכון ובזמן הנכון. כל זה בלי לפרוץ את המחסום, בלי לפגוע בו ובלי להכניס חומרים מסוכנים למערכת".

הטכנולוגיה של Nanocarry הנה פלטפורמה (AxS) המבוססת על ננו-חלקיקי זהב מהונדסים, שמנצלים את שטח הפנים הגדול במיוחד של חלקיקים ננומטריים, תכונה שמאפשרת לקשור אליהם מולקולות שונות בכמות גדולה, בחיבור פשוט, מהיר ואמין בין רכיבים כימיים. לחלקיק קשורה מולקולת האינסולין שמשמשת כסוס טרויאני לצורך כניסת התרופה למוח.

"החלקיק שלנו בנוי כך שכלי הדם במוח מזהה אותו כאינסולין – מולקולה שהמוח דווקא כן מכניס בכמויות גדולות – אבל בפועל, מה שנכנס פנימה הוא כל מה שקשרנו לחלקיק – תרופה שלמה", מסבירה ד"ר מנדיל לוין. "כלומר, אנחנו לא כולאים את התרופה בקפסולה, אלא נושאים אותה על גבי החלקיק, כך שהיא נשארת מחוברת לחלקיק ולא משתחררת בשום שלב, והיא פעילה בדיוק בנקודה הנכונה.

"בשלב הראשון הוכחנו שהטכנולוגיה אכן מצליחה להחדיר תרופות למוח בעכברים וחשבנו שנוכל להציע אותה לחברות המפתחות נוגדנים למחלות מח. אבל כשפנינו לחברות פארמה, נתקלנו בלא מעט ספקות. נשאלנו שאלות שטרם היו לנו תשובות עליהן, בעיקר על נושאי בטיחות", נזכרת רויטל. "די מהר הבנו שאם אנחנו רוצות להוכיח שזה עובד, נצטרך לפתח מוצר משלנו".

המוצר הראשון של Nanocarry המבוסס על הפלטפורמה שפותחה, AxS007, מתמקד גרורות מוחיות של סרטן שד מסוג HER2+. בשנים האחרונות חוללו נוגדנים כמו הרצפטין ופרג'טה מהפכה בטיפול בסרטן שד גרורתי: הם הפכו אותה למצב כרוני שאפשר לחיות איתו לאורך שנים. החולות מקבלות עירוי חודשי, סובלות מתופעות לוואי מעטות יחסית ומצליחות לקיים שגרת חיים כמעט רגילה.

אבל כאשר סרטן מסוג זה שולח גרורות למוח, אפילו התרופות היעילות ביותר נעצרות במחסום הדם-מוח. בשלב הזה כל התנהלות המחלה משתנה: המוח הופך למעין מקלט של הגידול, הנוגדנים לא מצליחים להגיע אל הגרורות שנמצאות בו והטיפול, שבשלבים הקודמים הצליח להחזיק את המחלה בשליטה, מפסיק להיות אפקטיבי.

הטיפולים הקיימים במצב זה – הקרנות מוחיות ותרופות ממוקדות, אינם מהווים פתרון טוב דיו. הקרינה עלולה לפגוע בתפקוד הקוגניטיבי ובמרבית המקרים, ללא תמיכה תרופתית נאותה, הגידולים המוחיים חוזרים לגדול. "זה לא מספיק", מדגישה ד"ר מנדיל לוין, "כי הנוגדנים, שהצליחו לשמר את הגידול על אש קטנה מחוץ למח, לא מצליחים להיכנס למוח".

שתי תרופות, חלקיק אחד, מטרה משותפת

007AxS, המוצר שפיתחה Nanocarry מצליח לשאת עליו עותקים רבים של שני הנוגדנים המרכזיים, הרצפטין ופרג'טה, בדיוק כפי שהם ניתנים כיום במחלה הגרורתית מחוץ למוח, ולהוביל אותם דרך מחסום הדם-מוח אל תוך הגרורה המוחית. התרופה נכנסת והיא גם פועלת שם ברמת יעילות דומה לרמת היעילות שלה מחוץ למוח. המוצר כבר עבר הוכחת היתכנות מוצלחת בחיות מעבדה, עם תוצאות מבטיחות שמעוררות עניין, אבל הדרך לשוק עוד ארוכה.

"אנחנו שועטים קדימה, אבל לא יכולים לרוץ בכל הכוח", אומרת ד"ר מנדיל לוין בכנות. "אין לנו תקציב לבזבז ואין לנו מרחב טעות. כל ניסוי שלנו מחושב עד רמת הגרם וכל החלטה היא קריטית. כשיש לך רק הזדמנות אחת להוכיח שזה עובד, אנחנו לא יכולות להרשות לעצמנו להיכשל".

למרות שבשלב זה Nanocarry כבר הצליחה להראות שהמוצר שלה אפקטיבי במודלים של חיות גם בחדירה למוח וגם בטיפול ממוקד בגידול, זה עדיין רק קצה הקרחון. "הטכנולוגיה שלנו חדשנית כל כך, שיש בה מרכיב כמעט הרפתקני, על גבול המדע הבדיוני", אומרת ד"ר מנדיל לוין. "אומנם יש בעולם הפארמה תרופות המבוססות על ננו-חלקיקים, אבל תרופות כאלו עדיין לא נחשבות לזרם מרכזי ומקובל בעולם התרופות, מה גם שאין אף טכנולוגיה שדומה למה שאנחנו עושות, נשיאה של מספר תרופות על גבי חלקיק ננו בודד (ולא בתוכו) והשימוש באינסולין כנשא, זה חדש לגמרי ואנחנו הראשונים בעולם שעושים זאת".

לחדשנות הזאת יש מחיר. כל שלב בפיתוח דורש הרבה יותר עבודה, דיוק, התאמות וגם אנשים עם ניסיון מאוד נדיר. "בתרופות רגילות, את יכולה למצוא אנשי פיתוח גם במולקולות קטנות או בנוגדנים. אבל בננו-חלקיקים? אנחנו דגים אנשים עם פינצטה", אומרת ד"ר מנדיל לוין.

הצוות של Nanocarry כבר סיים כמה ניסויי מפתח הכוללים גם ניסויי בטיחות נרחבים. במקביל, החברה מתמודדת עם אתגר נוסף: היכולת לייצר את החלקיקים בתנאים רגולטוריים מחמירים ובאיכות שתאפשר הזרקה לבני אדם.
"זה אתגר בפני עצמו. כל דבר שאנחנו עושות מרגיש פי עשרה יותר קשה, כי פשוט אין לזה תקדים. אנחנו כל הזמן שואלות את עצמנו 'רגע, אולי מישהו כבר עשה את זה?' ואז מגלות שלא. אנחנו הראשונות", טוענת ד"ר מנדיל לוין.

ב-2024 צורפה Nanocarry לתוכנית היוקרתית של ה-National Cancer Institute בארצות הברית – ה-Nanotechnology Characterization Lab. מדובר בתוכנית ייחודית שנועדה לתמוך בפיתוח של תרופות ננו-טכנולוגיות פורצות דרך למחלות אונקולוגיות

"אנחנו אחת משתי חברות ישראליות בלבד שהתקבלו לתוכנית אי פעם", מספרת ד"ר מנדיל לוין בגאווה. "יש שם מכשור שאין בשום מקום אחר בעולם וצוות מדעי שממש בונה איתנו את תוכנית הפיתוח לקראת ניסויים קליניים. זה לא מובן מאליו. בטח לא לחברה קטנה, מישראל, בתחום חדש כל כך. למה הם עוזרים לנו? גם אנחנו שאלנו. התשובה שקיבלנו מהם הייתה 'כי אנחנו רוצים שטכנולוגיות כאלה ייכנסו לשוק. זו עדיפות לאומית מבחינתנו'. זה נותן לנו הרבה תקווה, לצד אחריות כבדה".

המייסדות של Nanocarry
(משמאל לימין: ד"ר אושרה בצר, ד"ר רויטל מנדיל לוין ופרופ' רחלה פופובצר)

רגע לפני שהדלת נפרצה, היא נטרקה

באוקטובר 2023 עמדה Nanocarry לצאת לסבב גיוס משמעותי עם הוכחת היתכנות ברורה, תוצאות ניסוי מרשימות ומסלול הגשה ל-FDA – ואז פרצה המלחמה. כלומר, התזמון היה גרוע מאוד. בכל זאת הצליחה החברה לגייס את הסכום הדרוש כדי להמשיך ולהתקדם, לפחות עד לאבן הדרך הבאה.
"לא גייסנו את הכול, אבל גייסנו מספיק כדי להוכיח עוד דברים – לבנות את ההמשך ולעמוד עם משהו הרבה יותר מוצק לקראת הגיוס הבא. אנחנו רצות בזהירות – עם כל שקל, עם כל החלטה", אומרת ד"ר מנדיל לוין. "משקיעים רבים הביעו עניין, אבל חיכו למשקיע מוביל. בכדי לרתום את המשקיעים הגדולים בתחום היו חסרים לנו לנו אז פיסות נוספות של דאטה, הכולל גם נתונים ממודלים גדולים יותר – לא רק מעכברים. אבל ניסויים כאלה יקרים מאוד ולחברה לא היו עדיין המשאבים הדרושים. כאן בדיוק נכנסה לתמונה רשות החדשנות, שבלעדיה הסיפור כנראה לא היה נכתב. בלי קרן ההזנק של רשות החדשנות, לא היינו כאן עכשיו בכלל. נקודה. זה מה שאפשר לנו לבנות את ההוכחה הראשונה, לצאת לעולם עם טכנולוגיה ולומר: זה אפשרי. מסלול ההזנק של רשות החדשנות היה בול מה שהיינו צריכות. כשהם נכנסו לנעלי המשקיע בחברה, ידענו שאם אנחנו נביא את הנתונים יהיה עוד סיבוב.

"חילקנו את הגיוס לשתי פעימות. הפעימה הראשונה, בשיתוף קרן ההזנק, נועדה לאפשר איסוף של הדאטה הקריטי שדרוש כדי לשכנע את המשקיעים הגדולים. הפעימה השנייה, אליה נצא לאחר עיבוד וניתוח התוצאות, תשמש בסיס לסבב הגיוס הגדול הבא. אל רשות החדשנות הצטרפו גם קרן NFX , אוניברסיטת בר אילן וקבוצה של משקיעים פרטיים שיחד נתנו לנו את הדחיפה הזו. המסר למשקיעים ברור: ייתכן שעדיין לא השלמנו את מלוא הסכום הדרוש לניסוי בבני אדם, אבל הצלחנו לרתום את מדינת ישראל וגורמים מובילים באקדמיה ובהשקעות – והאמון שלהם בנו הוא הוכחה חזקה לפוטנציאל שלנו."

בתוך ארבע שנים מתכננת Nanocarry להוציא לשוק מוצר ראשון, עם צפי מכירות של מאות מיליוני דולרים. המוצר השני מבוסס אותה פלטפורמה כבר לא יוגבל לתחום הסרטן, אלא יתמקד גם במחלות נוירולוגיות.
"בינתיים מפותחים נוגדנים גם למחלות מוח אחרות", אומרת ד"ר מנדיל לוין. "החלום האמיתי הוא להרחיב את הפלטפורמה גם למחלות ניווניות. ובמקביל, לגדול פה בישראל, להעסיק יותר, לבנות שרשרת ייצור, לפעול מול האקדמיה ולהיות חברה תעשייתית ישראלית עם ערך אמיתי".

עד אז, הדרך עוד רצופה ניסויים, אתגרים רגולטוריים, מגעים עם משקיעים ובעיקר החלטות מדויקות תחת אילוצים. אבל בעבור המייסדות והצוות, זה כבר הרבה מעבר לפרויקט מדעי או יוזמה עסקית. עבורן זה חזון ארוך טווח, שמבקש לא רק לשנות את דרך הטיפול בגידולים מוחיים, אלא לבנות תשתית חדשה לתרופות העתיד – טכנולוגיה שמסוגלת לחדור את המחסום הכי עיקש בגוף האדם ולפתוח דלת, שאולי תישאר פתוחה גם לאחרים. ומבחינתן, זו רק ההתחלה.