הדפסה ביולוגית תלת-ממדית

 

לביו-הדפסה פוטנציאל למגוון שימושים:

הנדסת רקמות ורפואה רגנרטיבית: ביו-הדפסה מאפשרת יצירת מבנים בעלי פוטנציאל להחליף רקמות פגועות ואף איברים שלמים, ובכך להפחית את התלות בתרומת איברים. כבר בתחילת שנות ה-2000 בוצעה השתלה ראשונה של איבר מודפס בבני אדם – שלפוחית שתן שיוצרה על ידי חוקרים ממכון Wake Forest לרפואה רגנרטיבית, ותפקדה במשך למעלה מעשור לאחר ההשתלה. בהמשך דווח גם על השתלות של רקמות כגון עור, אוזן וקנה נשימה. עם זאת, נכון להיום, הדפסת איברים להשתלה עדיין מוגבלת למחקר ולניסויים קליניים, והמסלול הרגולטורי עבור מוצרים אלו טרם הוגדר באופן מלא.  מומחים מעריכים כי יידרשו עוד עשרות שנים עד ליישום קליני של איברים מורכבים כגון לב או ריאות. מנגד, רקמות פשוטות יותר מבחינה מבנית, כגון קרנית, מצויות כבר בשלבים מתקדמים של פיתוח ואף יישום קליני ראשוני.

פיתוח תרופות חדשות: מעבר ליישומים קליניים ישירים, ביו-הדפסה מהווה כלי משמעותי בפיתוח תרופות. רקמות ואיברים מודפסים בתלת-ממד מספקים מודל המדמה בצורה מדויקת יותר את גוף האדם בהשוואה לתרביות דו-ממדיות. בהתאם לכך, ניתן להשתמש בהם לבחינת יעילות ובטיחות של תרופות, להפחית ניסויים בבעלי חיים, ולהאיץ את תהליכי הפיתוח.

רפואה מותאמת אישית: ניתן לייצר מודלים של רקמה המבוססים על תאים שמקורם במטופל, לצורך התאמה של טיפול למחלתו. גישה זו רלוונטית במיוחד בהתאמת טיפולים לגידולים סרטניים.

מחקר: מודלים מודפסים של רקמות מאפשרים לחוקרים לחקור מחלות ותהליכים ביולוגיים בסביבה מבוקרת המדמה תנאים פיזיולוגיים.

ביו-התקנים: ניתן להשתמש בביו-הדפסה לייצור רקמות המשולבות עם סנסורים לניטור תהליכים פיזיולוגיים בזמן אמת. מערכות אלו עשויות לשמש הן למחקר והן ליישומים דיאגנוסטיים.

ביוטכנולוגיה סביבתית: ניתן להדפיס מבנים תלת-ממדיים המכילים מיקרואורגניזמים כגון אצות, חיידקים או פטריות, המסוגלים לפרק מזהמים במים ובקרקע. מערכות אלו פועלות כ“ביופילטרים” חיים, המסוגלים לפעול לאורך זמן לטיהור ושיקום סביבתי.

מזון מתורבת מבוסס תאים חיים: ביו-הדפסה מאפשרת יצירת מבנים תלת-ממדיים מתאי שריר ושומן שגודלו במעבדה, לצורך ייצור מוצרי מזון המדמים בשר. גישה זו שואפת לייצר מזון מן החי ללא צורך בגידול ושחיטה של בעלי חיים, תוך שליטה בהרכב ובמרקם. 

בסקירה זו מתוארות שיטות ההדפסה השונות, מאפייני ה"דיו הביולוגי", פוטנציאל השוק ויישומים נוכחיים ועתידיים של תוצרי ההדפסה. הסקירה מתייחסת רק להדפסת תלת-ממד בה ה"דיו" מכיל תאים חיים מהם מתפתחת לאחר ההדפסה רקמה פונקציונלית תלת-ממדית שמחקה רקמה טבעית.

לצד רכיבים אלה, נדרשת סביבה סטרילית כדי להבטיח שהתהליך אינו חשוף למזהמים העלולים לפגוע בחיות התאים.

דיו ביולוגי מורכב מחומר נשא המכיל תאים חיים, יחד עם תוספים ביו-אקטיביים התומכים בגידול התאים ובהתפתחות רקמה.

החומר הנשא מהווה את "גוף" הבסיס הפיזי של הדיו הביולוגי. לרוב מדובר בהידרוג'ל, אשר מאפשר מצד אחד זרימה במהלך ההדפסה, ומצד שני שמירה על צורת המבנה לאחר ההדפסה. בנוסף, הוא מספק לתאים סביבה תומכת המסייעת לשמירה על חיותם ותפקודם. חומרים אלו מבוססים בדרך כלל על פולימרים טבעיים, כגון אלגינט וקולגן, או על פולימרים סינתטיים, כגון פוליאתילן גליקול.

התוספים הביו-אקטיביים כוללים חלבונים ופפטידים (למשל RGD peptides, laminin, fibronectin, ) אשר מקורם לרוב במטריצה החוץ-תאית הטבעית (ECM). תפקידם הוא לקיים אינטראקציה עם תאים ולעודד תהליכים של היצמדות, חלוקה, נדידה והתמיינות. בהיעדר רכיבים אלו, תאים הכלואים בחומר נשא אינרטי (שאינו פעיל) אינם שורדים לאורך זמן ואינם מתפתחים לרקמה.

ביישומים מסוימים, כגון הנדסת רקמות קשות (לדוגמה עצם), מחזקים את הדיו הביולוגי באמצעות חומרים קרמיים. לשם כך נעשה שימוש בתרכובות המכילות סידן, כגון קלציום פוספט או hydroxyapatite , לעיתים בשילוב עם פולימרים מבניים כגון PCL (Polycaprolactone), במטרה להקנות קשיחות ותמיכה מכנית למבנה המודפס.

פיתוח דיו ביולוגי מחייב איזון בין דרישות הנדסיות של תהליך ההדפסה לבין הצורך לשמור על חיות ותפקוד התאים. במסגרת זו קיימים מספר אתגרים מרכזיים:

• מאמץ גזירה (Shear Stress): במהלך ההדפסה מופעלים על התאים כוחות גזירה, בעיקר בעת מעבר דרך ראש ההדפסה. כוחות אלו עלולים לפגוע בחיות התאים. קיים מתח מובנה בין הצורך בדיוק הדפסה גבוה (הדורש פיות הדפסה קטנות) לבין שמירה על שלמות התאים, שכן פיות הדפסה קטנות מגבירות את מאמץ הגזירה.

• התכווצות רקמה: רקמות מודפסות נוטות לעבור דחיסה והתכווצות במהלך שלב ההבשלה, לעיתים עד כדי פי שתיים של ממדיהן. בהתאם לכך, יש לתכנן מראש את ממדי ההדפסה כך שיפצו על השינוי הצפוי.

• יציבות מבנית: מבנים רכים או גדולים עלולים לקרוס תחת משקלם העצמי במהלך או לאחר ההדפסה. כדי להימנע מכך ניתן להשתמש בשלדים תומכים, או לחלופין לייצב את המבנה באמצעות תהליכי צילוב (crosslinking), כגון חשיפה לקרינת UV, הוספת אנזימים, שינוי טמפרטורה או תגובות כימיות. חשוב להבטיח שתהליכים אלו לא יפגעו בחיות התאים. בנוסף, מתוארת בספרות גישה בה מדפיסים את הדיו לתוך אמבט נוזלי בעל צפיפות חומר תואמת, המספק תמיכה זמנית למבנה במהלך ההדפסה.

• צפיפות התאים בדיו: לצורך יצירת רקמה מתפקדת נדרשת צפיפות תאים גבוהה. עם זאת, הגדלת צפיפות התאים מעלה את הסיכון לסתימת ראש ההדפסה ולפגיעה בחיות התאים, בעיקר בשל מגבלות באספקת חמצן לתאים פנימיים. בין הפתרונות המוצעים: שימוש בספרואידים (צברים תלת-ממדיים של תאים) במקום תאים בודדים, ושילוב תוספים מגנים לתאים כגון ננו-צלולוז, השומר על מיקרו-סביבה יציבה.

• איחוי הרקמה: לאחר ההדפסה מתרחש תהליך ביולוגי שבו תאים ומבנים מודפסים מתמזגים לכדי רקמה רציפה. תהליך זה מונע על ידי אינטראקציות בין-תאיות ומתח פנים, והוא חיוני להיווצרות מבנה שלם, במיוחד במערכות שאינן מבוססות על שלד תומך.

קיימות מספר טכנולוגיות מרכזיות לביו-הדפסה, הנבדלות זו מזו באופן הנחת החומר, רזולוציית ההדפסה, סוגי החומרים הנתמכים והשפעתן על חיות התאים.

שוק ההדפסה הביולוגית בתלת-ממד צפוי לצמוח משמעותית בשנים הקרובות, כתוצאה מהתקדמות טכנולוגית, גידול בביקוש להשתלות איברים וצמיחתה של הרפואה המותאמת אישית. עם העלייה בשכיחות המחלות הכרוניות והזדקנות האוכלוסייה, רשימות ההמתנה להשתלות מתארכות, ונדרש לפתח פתרונות חדשניים למחסור בתורמי איברים. רקמות מודפסות עשויות להוות מענה אפשרי לאתגר זה. בנוסף, הרפואה המותאמת אישית, שבה הטיפולים מותאמים לפרופיל הגנטי והבריאותי של כל מטופל, תופסת משנה מקום. היכולת להדפיס מודלים ורקמות ביולוגיות מותאמות אישית תומכת בגיבוש פרוטוקולי טיפול מדויקים יותר. ההדפסה הביולוגית משפיעה גם על פיתוח תרופות חדשות ובדיקת יעילותן ובטיחותן.

יוזמות ממשלתיות ואמצעי מימון המתמקדים בביוטכנולוגיה מניעים התפתחויות נוספות בשוק. מאמצים לשפר את מאפייני הדיו הביולוגי ואת תהליכי ההדפסה מייצרים הזדמנויות לפיתוח של מוצרים מתקדמים. ניכרת גם מגמה של שילוב בינה מלאכותית אשר מפשטת את התכנון ואת תהליכי ההעברה לייצור.

סקר שוק שפורסם בינואר 2025 צופה כי שוק הביו-הדפסה בתלת-ממד יגיע לשווי של כ-ב בשנת 2032, עם קצב צמיחה שנתי ממוצע של 17% בין השנים 2025-2032. סקרים אחרים מעריכים שווי שוק גבוה יותר, אך ההבדלים נובעים מהגדרות שונות של תחום הביו-הדפסה, שחלקן כוללות גם הדפסה של חומרים סינתטיים למטרות רפואיות.

למרות תחזיות הגידול המרשימות, בעשור האחרון השוק התפתח לאט יותר מהתחזיות שניתנו לפני 10 שנים. תחום הביו-הדפסה מורכב טכנולוגית והתהליכים בו ארוכים. ייצור המוני ככל הנראה לא ימומש בשנים הקרובות ואנו עדיין רחוקים מהדפסה של אברים מורכבים. גם כאשר הטכנולוגיה תהפוך נגישה יותר, סביר שתיושם בעיקר בהנדסת רקמות ולא בהדפסה של איברים שלמים. יישומים נגישים יותר כיום כוללים עור סינתטי, אוזניים, שלפוחית וקרנית, שמכילים מספר מוגבל של סוגי תאים.

בעולם המזון קיימת מגמה מקבילה של הדפסה בתלת-ממד, לייצור "מזון מתורבת". שוק זה הוערך בכ-$297M בשנת 2023 וצפוי להגיע לכ-2B$ עד שנת 2030, עם קצב גידול שנתי ממוצע של 34%. עם זאת, רוב הדפסת המזון כרוכה ברכיבים שאינם תאים חיים (למשל רכיבי צומח או ביומסה תאית שעובדה לפני ההדפסה).

חברות בודדות ניסו להטמיע תהליך של הדפסת מזון מבוסס תאים חיים, כמו תאי שריר, שומן או רקמת חיבור, ליצירת מבנים המדמים את המרקם, הטעם והמראה של נתחי בשר אמיתיים. ככל הנראה עלויות הייצור של תהליך זה גבוהות מדי עבור מוצר מזון. בהיעדר נתונים מדויקים על שוק הדפסת מזון מתורבת המיוצר מתאים חיים, ההערכה היא כי פלח שוק זה מהווה כיום חלק זעיר בלבד מהשוק, ככל הנראה פחות מ-1% מכלל הדפסת המזון בתלת-ממד.

פילוח שוק הביו-הנדסה מראה את המגמות המרכזיות הבאות:

• בהתייחס לטכנולוגיה: מדפסות אקסטרוזיה היוו את פלח השוק הגדול ביותר בשנת 2025.
• בהתייחס לרכיבים: פלח השוק של מדפסות היה הגדול ביותר.
• בהתייחס ליישומים: רפואה רגנרטיבית והנדסת רקמות מהוות את פלח השוק המרכזי, בעוד שיישומי רפואה מותאמת אישית צפויים לצמוח בקצב המהיר ביותר.
• בהתייחס למשתמשי קצה: מוסדות אקדמיים ומכוני מחקר הם המשתמשים העיקריים.
• בהתייחס לגיאוגרפיה: צפון אמריקה מהווה את השוק הגדול ביותר, בעוד שאזור אסיה-פסיפיק צפוי לצמוח בקצב המהיר ביותר.

 

יצרנים של מדפסות ודיו ביולוגי:

Advanced Solutions Life Sciences, LLC (USA)	CELLINK (BICO Group, Sweden)
REGEMAT 3D, SL (Spain)	REGENHU (Switzerland)
3D SYSTEMS (USA)	Poietis (France)
Nanoscribe (Germany)	Cyfuse Biomedical K.K. (Japan)

חברות שמפתחות רקמות בהדפסה:

Organovo Holdings (USA)

Aspect Biosystems (Canada)

PreciseBio 3D – החברה מייצרת רקמות מתאים אנושיים וחומרים טבעיים עבור אינדיקציות שבהן קיים מחסור בתורמי איברים, או כדי לטפל בבעיה רפואית באמצעות החלפת הרקמה. המוצר הראשון של החברה הוא קרנית מהונדסת המכילה תאי אנדותל וקולגן אנושיים, המיועדת להשתלה בחולים הסובלים מ-ADEMA בקרנית. השתל מבוסס על שכבת קולגן תומכת, שעליה מבצעים הדפסה תלת-ממדית של תאים.

החברה עומדת בפני אתגר רגולטורי ייחודי שנעוץ בכך שהרגולציה הקיימת איננה מותאמת באופן מלא למוצרים ביולוגיים מודפסים, במיוחד כאלה שמכילים תאים חיים. בנובמבר 2025 בוצעה במרכז הרפואי רמב״ם ההשתלה הראשונה אי פעם בבני אדם של קרנית ביולוגית מודפסת מתוצרת החברה, שנוצרה מתאים אנושיים והודפסה בטכנולוגיית תלת-ממד ייחודית.

הניתוח, שבוצע באישה בשנות ה-70 לחייה, אשר סבלה מעיוורון בעין אחת עקב מחלה בקרנית, הסתיים בהצלחה: ראייתה של האישה השתפרה, והצוות הרפואי ממשיך לעקוב אחר תהליך ההחלמה.

 

תחום ההדפסה הביולוגית נחשב לאחת הטכנולוגיות המבטיחות ברפואה, אך מספר אתגרים טכניים, אתיים ורגולטוריים מעכבים את יישומו הרחב.

אתגרים טכנולוגיים וביולוגיים

• וסקולריזציה (אספקת דם): זהו אחד המכשולים המרכזיים בתחום. רקמות זקוקות לרשת צפופה ומורכבת של כלי דם על מנת לספק חמצן ומזון לתאים הפנימיים ולפנות פסולת. טכנולוגיות ההדפסה הקיימות עדיין מתקשות ליצור רשת נימים מתפקדת ומדויקת, ולעיתים נגרם נמק במרכז הרקמה המודפסת.

• מורכבות מבנית: איברים אמיתיים מורכבים ממגוון עצום של סוגי תאים המסודרים בארכיטקטורה מדויקת. חיקוי המבנה המיקרוסקופי ואינטראקצות מדויקות בין סוגי התאים השונים (כגון תאי עצב, שריר ורקמת חיבור) הוא אתגר מורכב שהטכנולוגיה הנוכחית רחוקה מלפתור במלואו.

• חומרי דיו ביולוגי (Bioinks): קיים אתגר במציאת חומרים שגם יהיו ניתנים להדפסה (צמיגות מתאימה) וגם יספקו סביבה אידיאלית לשמירה על חיות התאים לאורך זמן. לעיתים קרובות ישנה פשרה בין יציבות המבנה המודפס לבין התאמתו לצמיחה והתפתחות תאים.

משוכות רגולטוריות ובטיחותיות

• רגולציה: המסלולים הקיימים מותאמים בעיקר לשתלים שאינם מכילים רקמה חיה. עבור מוצרים ביולוגיים מודפסים שמכילים תאים חיים, המסלול הרגולטורי עדיין אינו ברור ומוגדר באופן מלא.

• בטיחות לטווח ארוך: ההשלכות ארוכות הטווח של השתלת איברים מודפסים אינן ידועות. שאלות פתוחות כוללות: האם הגוף יזהה את הרקמה כזרה לאחר שנים? האם רכיבי הדיו הביולוגי בטוחים לשימוש ממושך? האם יש סיכון להתפתחות גידולים סרטניים מהתאים המודפסים?

אתגרים אתיים וחברתיים

• נגישות ושוויון: ההדפסה הביולוגית צפויה להיות טכנולוגיה יקרה, במיוחד בשלבים הראשונים. קיים חשש שהטכנולוגיה תהיה זמינה בעיקר לאוכלוסייה מבוססת, מה שעלול להחריף פערים בתוחלת ובאיכות החיים בין שכבות אוכלוסייה שונות.

• שיפור אנושי: שימוש עתידי בטכנולוגיה לשדרוג ביצועים ביולוגיים – כמו הדפסת שרירים חזקים יותר או עצמות עמידות יותר – עלול לטשטש את הגבול בין טיפול רפואי לבין שיפור ביולוגי.

• מקור התאים: שימוש בתאי גזע ולעיתים בתאים עובריים מעלה שאלות אתיות, במיוחד בהקשר של ייצור המוני של רקמות. סוגיות אלו אינן ייחודיות להדפסה ביולוגית, אלא רלוונטיות לכל טכנולוגיה המשתמשת בתאים מסוג זה.

הדפסה ביולוגית בתלת-ממד היא טכנולוגיה חדשנית עם פוטנציאל רחב ליישומים רפואיים, אך עדיין נמצאת בשלבי מחקר ופיתוח. כיום, תת-התחום הנפוץ ביותר עוסק בהדפסת מודלים תלת-ממדיים זעירים של רקמות אנושיות, כמו איברים על שבב או מודלי סרטן. מודלים אלה מאפשרים שחזור מורכבות פיזיולוגית, ולכן תומכים במחקר של מחלות ותרופות, עשויים להפחית את הצורך בניסויים בבעלי חיים ומאפשרים פיתוח טיפולים מותאמים אישית. תת-תחום הזה פשוט יותר ליישום מאשר הדפסה של רקמות להשתלה, שכן אין בו דרישה לשרידות ארוכת טווח או לאינטגרציה לגוף, והוא אינו כפוף לדרישות רגולטוריות מחמירות.

בתחום הרפואה הרגנרטיבית, העוסק בהדפסת רקמות ואיברים להשתלה, קיים לעיתים חוסר פרופורציה בין הבטחות תקשורתיות לבין הישגים מדעיים. למרות כותרות על הצלחות בהדפסת לב שלם, המציאות היא שההתקדמות מוגבלת לרקמות פשוטות יחסית – עור, סחוס או קרנית – שגם הן עדיין לא בשימוש קליני נרחב. האתגרים הטכנולוגיים והביולוגיים גבוהים, והמעבר מהמעבדה לקליניקה דורש פריצות דרך משמעותיות הן בביולוגיה והן בהנדסת חומרים, מעבר לטכנולוגיית ההדפסה עצמה. מספר החברות הפעילות בתחום זה קטן, אך יש לציין הישג יוצא דופן של החברה הישראלית PreciseBio 3D, שהצליחה להגיע לניסוי קליני בבני אדם עם קרנית ביולוגית מודפסת מתאים חיים.

יישומים של הטכנולוגיה בתחומים שאינם רפואיים, כמו מזון, הם שוליים בשלב זה. ניסיונות של חברות בודדות, לדוגמה Steakholder Foods בישראל, להפיק מזון מתורבת מתאים חיים הושעו או בוטלו, ככל הנראה עקב עלויות ייצור גבוהות מדי ביחס לערך המסחרי של המוצר.

 

 

---

* כל המובא במאמר זה נכון ליום כתיבתו ובהתאם לנתונים אשר עמדו בפני מחבר המאמר. רשות החדשנות או מי מטעמה אינם נושאים באחריות כלשהי לנכונות אמיתות ו/או דייקנות הנתונים, כולם או חלקם. המאמר מתפרסם כהעשרה לציבור ואין לעשות בו שימוש מסחרי כלשהו, ובכלל זה, לצורך מכירתו, הפצתו/הצגתו.