חלבונים מעוצבים אישית

קפיצת מדרגה בשליטה בתפקוד חלבונים משנה את כללי המשחק בעולמות התרופות, החיסונים והאנזימים לשימוש תעשייתי, מאפשרת להפוך במהירות כל חלבון ליציב ופעיל יותר. פריצת הדרך הטכנולוגית נושאת תקווה אמיתית למיליונים ברחבי העולם

במעבדה במחלקה למדעים ביו-מולקולריים במכון ויצמן העוסקת בתכנון חלבונים , מובילים פרופ’ שראל פליישמן וצוותו מהפכה של ממש בתחום הנדסת החלבונים, והתוצאות מניבות דור חדש של תרופות, חיסונים ואנזימים תעשייתיים, לצד פיתוח אפשרויות חדשות להתמודדות עם המשבר הסביבתי.

מבנה מולקולרי בלחיצת כפתור

מדעי החלבון נחקרים כבר קרוב למאה שנה, וב-40 השנים האחרונות נעשים מחקרים לנתח חלבונים בצורה פיזיקלית במעבדה, באמצעות מוטציות שמשפיעות על מבנה החלבון, יציבותו ותפקודו. למרות המאמצים, המורכבות המולקולרית הרבה של חלבונים ממשיכה לאתגר את החוקרים. דוגמה אופיינית למורכבות זו היא העובדה שרבות מהמוטציות המגבירות את פעילות החלבון פוגעות משמעותית ביציבות שלו, או להיפך. לכן, שיפור של חלבון בודד דורש עבודה מאומצת של ניסוי ותהייה כדי למצוא פתרונות המניחים את הדעת בפרמטרים רבים.

הגישה החדשנית משלבת מספר פרדיגמות מדעיות, כולל חישובים ביו-אינפורמטיים, פיזיקליים-אטומיסטיים וכלי בינה מלאכותית לניבוי מבנה של חלבונים. “אנחנו יוצרים מודל פיזיקלי-אטומי של החלבון, שהוא למעשה מולקולה גדולה ומורכבת”, מסביר פרופ’ פליישמן. “בעזרת המודל אנו מחשבים את ההשפעה של כל מוטציה ואפילו שילובים של מוטציות על המבנה והתפקוד של החלבון. בגלל המורכבות הרבה של תהליך ייצור החלבון בתא חי, חישובים פיזיקליים בפני עצמם אינם חוזים בדיוק את ההשפעה של מוטציות. לכן שילבנו חישובים אטומיסטיים עם חישובים ביו-אינפורמטיים-אבולוציוניים. אנחנו בוחנים את כל המוטציות בחלבונים טבעיים בעלי תפקוד דומה, שנוצרו במשך מאות מיליוני שנות אבולוציה, ובונים מודל סטטיסטי שמתעדף מוטציות על פי שכיחותן. השילוב בין הכלים האטומיסטיים והאבולוציוניים מאפשר לפתור בעיות בחזית הנדסת החלבונים שהכשילו פרדיגמות אחרות, לקצר ולשפר תוצאות של תהליכי אופטימיזציה של חלבונים.

המודלים המבוססים על ביו-קונברג’נס מאפשרים להפוך, בלחיצת כפתור, כל רצף של חומצות אמינו למבנה מולקולרי של חלבון, כך שניתן לחשב בדיוק מניח את הדעת אפילו מבנים של נוגדנים, חלבונים מורכבים במיוחד שמערכת החיסון האנושית מייצרת כדי להילחם בזיהומים. אלה דברים שלא היו אפשריים אפילו לפני שנים מעטות. כך, במקום להשקיע שנים של ניסוי ותהייה כדי למצוא שילובים של מוטציות, השיטות החדשות מאפשרות כיום לחשב שילוב אופטימלי של עשרות מוטציות בבת אחת, ובדרך כלל ללא פשרה בין תכונות רצויות כמו פעילות ויציבות.

חיסון חדשני נגד מלריה

אחת ההצלחות המשמעותיות של המעבדה כתוצאה מהטכנולוגיות החדשות היא שיפור חיסון חדש נגד מלריה, מחלה הגובה את חייהם של כחצי מיליון אנשים בשנה באפריקה, רובם ילדים. הכלים החישוביים שפותחו אפשרו יצירת גרסאות יציבות יותר שניתן יהיה לשלב בפלטפורמה חיסונית אפקטיבית בעלות נמוכה. החישוב נמשך כמה שעות בלבד, והדיוק הרב מאפשר להגיע תוך שבועות בודדים לאפיון של החלבון הטוב ביותר. היכולת הזו משנה את כללי המשחק בתחום החיסונים, במיוחד עבור מחלות שפוגעות באזורים נחשלים.

פיתוח מוצלח נוסף שיצא לפועל בזכות שילוב בין דיסציפלינות שונות הוא אנזים שמפרק מגוון רחב של גזי עצבים בצורה יעילה פי ארבעת אלפים מהגרסה המקורית, וזאת באמצעות חישובים שאורכים שעות ספורות בלבד.

אחת המטרות החשובות של המעבדה היא הנגשת הכלים החישוביים לכלל האקדמאים. ״המגוון העצום של בעיות בתחום הנדסת החלבונים הוא הרבה מעבר ליכולות של מעבדה אחת”, מסביר פרופ’ פליישמן, “ולכן קריטי להנגיש את הכלים לאקדמאים עם מומחיות שונות. אנו משקיעים מאמץ משמעותי כדי להנגיש את הכלים דרך אתרי אינטרנט של מכון ויצמן, שבהם אקדמאים מכל העולם יכולים להגיש חלבונים עם פירוט הדרישות שלהם בלחיצת כפתור. מאחורי הקלעים, שרתי המחשוב עתיר הביצועים של המכון מריצים את האלגוריתמים של המעבדה על פי הדרישה של החוקרים, וכעבור כמה שעות מחזירים רצפים לניסוי. פורסמו כבר יותר ממאה מאמרים וחמישים פטנטים שהוגשו על ידי אקדמאים ברחבי העולם – על בסיס החישובים שלנו”.

תרופות מחלבונים מותאמים ושיפור יבולים חקלאיים

הטכנולוגיות שפותחו במעבדה כבר הולידו שתי חברות הזנק מבטיחות בישראל, המדגימות את הפוטנציאל העצום של המחקר החישובי בתחום החלבונים. החברה הראשונה, “סקאלה ביו דיזיין”, הוקמה על ידי שתי בוגרות המעבדה, ד”ר עדי גולדנצוייג וד”ר רוית נצר, שגם פיתחו חלק מהשיטות של המעבדה. החברה מתמקדת בעיצוב חלבונים מותאמים אישית, כדי להאיץ משמעותית את תהליך פיתוח התרופות ולהוביל לפתרונות חדשניים בתעשייה הכימית והפרמצבטית.

החברה השנייה, “אינפיניט אייקרז”, עוסקת בשיפור יבולים חקלאיים. המחקרים זוכים לדברי פרופ’ פליישמן לעניין רב גם בחברות ענק בתחומי הפארמה והכימיה, מכיוון שהטכנולוגיות שפותחו במעבדה מאפשרות לחברות לעבוד בקצב מהיר יותר ובהיקף נרחב יותר מאשר בעבר.

עם זאת, גישור על הפער בין המעבדה ל״עולם האמיתי״ הוא עדיין אתגר עצום, הדורש התמודדות עם בעיות רבות. כאן נכנסת לתמונה רשות החדשנות, המשחקת תפקיד מכריע בתהליך זה. הרשות מסייעת ביצירת קשרים ושיתופי פעולה שמאפשרים לתרגם את הממצאים המדעיים לפתרונות מעשיים. “רשות החדשנות שומרת על הראייה ארוכת הטווח ועל המובילות הישראלית למרות האתגרים היומיומיים”, מציין פרופ’ פליישמן. תמיכתה מאפשרת למעבדה ולחברות ההזנק להתחרות בזירה הבינלאומית, למרות המרחק ממרכזי הפיתוח הגדולים. “הודות לתמיכה זו, אנחנו מגיעים לתעשייה עם הרבה רקורד ומעוררים עניין בפיתוחים שלנו”.

ספריות ענקיות של מיליארדי נוגדנים סינתטיים

פרופ’ פליישמן מאמין שבעתיד הקרוב נוכל לתכנן חלבונים כמעט לכל מטרה ביו-מולקולרית. למעשה, נוכל לשנות את הדרך שבה מטפלים במחלות, מייצרים מזון, ואפילו מתמודדים עם אתגרים סביבתיים.

בדרך לשם, ובעזרת מימון חדש מהאיחוד האירופי, המעבדה כבר עובדת על הדור הבא של טכנולוגיות גילוי נוגדנים תרופתיים – שיטה חדשה לתכנון ספריות ענקיות של מיליארדי נוגדנים סינתטיים, שמחושבים מראש להיות יציבים ופעילים כדי למזער את המאמץ הנדרש באופטימיזציה של נוגדנים לשימוש תרופתי. האלגוריתם ישנה את האופן שבו מפתחים תרופות מבוססות נוגדנים, יוזיל ויאיץ את הפיתוח של תרופות מצילות חיים'”.

תהליכי הזדקנות האוכלוסייה והתפשטות של מחלות זיהומיות מתדלקות את העניין הרב שיש לנו בפיתוח שיטות אפקטיביות, זולות ומהירות לפיתוח תרופות וחיסונים עם שילוב של מדע מתקדם, טכנולוגיה פורצת דרך ותמיכה מוסדית, ישראל מובילה את הדרך לעתיד בריא יותר עבור כולנו.